Анализ действия гиперфорина (зверобоя) на канал TRPC6 привел к разработке нового класса антидепрессантов

Молекулярная психиатрия, том 27, страницы 5070–5085 (2022 г.) Процитировать эту статью

3125 Доступов

3 цитаты

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Зверобой – трава, издавна используемая в народной медицине для лечения легкой депрессии. Его антидепрессантный компонент, гиперфорин, обладает такими свойствами, как химическая нестабильность и индукция межлекарственных взаимодействий, которые исключают его использование для индивидуальной фармакотерапии. Здесь мы идентифицируем канонический 6-канал транзиторного рецепторного потенциала (TRPC6) как лекарственную мишень для контроля тревожного и депрессивного поведения и как необходимое условие для антидепрессивного действия гиперфорина. Мы демонстрируем, что дефицит TRPC6 у мышей не только приводит к тревожному и депрессивному поведению, но также снижает возбудимость пирамидных нейронов CA1 гиппокампа и гранулярных клеток зубчатой ​​извилины. Используя электрофизиологию и целевой мутагенез, мы показываем, что гиперфорин активирует канал посредством специфического связывающего мотива TRPC6. Мы провели анализ действия гиперфорина для разработки нового антидепрессанта, который использует тот же целевой механизм TRPC6 для своего антидепрессивного действия. Мы синтезировали аналог гиперфорина Hyp13, который демонстрирует аналогичное связывание с TRPC6 и повторяет TRPC6-зависимые анксиолитические и антидепрессивные эффекты у мышей. Hyp13 не активирует рецептор прегнан-X (PXR) и, таким образом, теряет способность индуцировать лекарственное взаимодействие. Это может обеспечить новый подход к разработке более эффективных методов лечения депрессии, поскольку депрессия остается одним из наиболее резистентных к лечению психических расстройств, что требует разработки эффективных лекарств на основе природных соединений.

Депрессия — тяжелое психическое расстройство, распространенность которого в течение жизни превышает 10% [1]. Помимо депрессивного настроения возникают такие симптомы, как потеря интереса, ангедония, тревога, чувство никчемности, потеря веса, бессонница и дефицит концентрации внимания [2, 3]. В повседневной медицинской практике для лечения пациентов с депрессией используются несколько различных антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы захвата серотонина (СИОЗС) или трициклические препараты [2]. Однако пациенты страдают от некоторых долговременных побочных эффектов, снижающих приверженность лечению, таких как увеличение веса или сексуальная дисфункция, или наблюдается частичный ответ или отсутствие ответа на классические антидепрессанты.

Пациенты с легкой и умеренной депрессией приветствуют антидепрессанты растительного происхождения, такие как зверобой, из-за меньшего количества побочных эффектов, чем обычно назначаемые синтетические антидепрессанты. Травяной антидепрессант зверобой использовался на протяжении веков для лечения легкой и умеренной депрессии [4,5,6]. Гиперфорин, основной компонент антидепрессанта, представляет собой ацилированное бициклическое производное флороглюцинола, имеющее небольшое структурное и функциональное сходство с любым известным антидепрессантом, используемым в терапевтических целях. Антидепрессивный механизм действия гиперфорина интенсивно обсуждается [7]. Предполагается, что в гетерологичных системах экспрессии и ненейрональных клетках гиперфорин действует как протонофор во внешних и внутренних клеточных мембранах, тем самым препятствуя захвату и везикулярному хранению различных нейротрансмиттеров, включая моноамины [8]. Напротив, мы показали, что гиперфорин активирует каналы транзиторного рецепторного потенциала 6 (TRPC6) и предположили, что этот эффект важен для его антидепрессивного профиля [9, 10]. TRPC6 является членом суперсемейства TRP. TRP-каналы представляют собой гомо- и/или гетеротетрамеры субъединиц, содержащих шесть трансмембранных сегментов (S1–S6) и цитоплазматические N- и C-концевые хвосты [11]. S5, S6 и соединительная петля поры образуют катионпроводящую пору. S1–S4 и цитоплазматические N- и C-концы важны для открытия каналов и взаимодействия с лигандами или белками [12,13,14,15,16]. Подсемейство TRPC человека включает семь членов, от TRPC1 до TRPC7 [15, 17]. Для различных каналов TRPC, включая TRPC6, недавно были опубликованы крио-ЭМ-структуры, например [18,19,20]. Однако очень гибкие области на С-конце, которые могли бы способствовать конформационным изменениям во время активации, не были решены [19,20,21,22]. Важно отметить, что гиперфорин активирует только каналы TRPC6, а не тесно связанные каналы TRPC3 и TRPC7 [9].